2024年第一個(gè)接到來自斯德哥爾摩的獲獎(jiǎng)通知的,原來是他倆--2024年諾貝爾獎(jiǎng)公布的第一個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)于中國(guó)國(guó)慶假期的尾巴--北京時(shí)間10月7日17時(shí)30分在瑞典公布,由此拉開「諾獎(jiǎng)周」的序幕。
2024年度諾貝爾生理/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主是美國(guó)馬薩諸塞州大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授維克托·安布羅斯(Victor?。粒恚猓颍铮螅┖凸鸫髮W(xué)醫(yī)學(xué)院教授加里·魯夫昆(Gary Ruvkun),以表彰他們發(fā)現(xiàn)了microRNA及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用。他們將共享1100萬瑞典克朗獎(jiǎng)金(約合745萬元人民幣)。
自發(fā)現(xiàn)RNA的155年,因?yàn)椋遥危练矫娴南嚓P(guān)研究而榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)、化學(xué)獎(jiǎng)的,至少有10次。諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)表示,他們令人驚訝地發(fā)現(xiàn)揭示了基因調(diào)控的全新維度,microRNA在基因調(diào)控中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。他們的突破性發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的基因調(diào)控原理,該原理對(duì)于包括人類在內(nèi)的多細(xì)胞生物體的發(fā)育和功能至關(guān)重要。
28411728342002618
遺傳信息從DNA流向mRNA再流向蛋白質(zhì)的過程。圖片來源:諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng)
這兩位美國(guó)學(xué)者之前一直被當(dāng)做是「諾獎(jiǎng)遺珠」。2006 年,安德魯·法爾和克雷格·梅洛因發(fā)現(xiàn)了RNA(核糖核酸)干擾機(jī)制獲得當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。當(dāng)時(shí),有一種聲音認(rèn)為,安布羅斯和魯夫昆也理應(yīng)獲獎(jiǎng),因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)的microRNA也是重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑。而后,即使他倆在2008年獲得拉斯克基礎(chǔ)科學(xué)研究獎(jiǎng),2009年獲得霍維茲獎(jiǎng),也已經(jīng)是十五六年前的事了。
我們通常把目前諾獎(jiǎng)?lì)A(yù)測(cè)命中率最高的的拉斯克獎(jiǎng)和霍維茲獎(jiǎng)稱為諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)中的「前兩大家」,比例接近50%,也就是說有將近一半的科學(xué)家在獲得拉斯克獎(jiǎng)和霍維茲獎(jiǎng)后若干年即獲得諾獎(jiǎng)。
但是,得過這兩個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)的年頭越久,其實(shí)獲得諾貝爾獎(jiǎng)的概率是在下降的。根據(jù)統(tǒng)計(jì),拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)的得主在得獎(jiǎng)10年后獲得諾獎(jiǎng)的概率僅僅只有11.70%,霍維茲獎(jiǎng)得主在得獎(jiǎng)10年后獲得諾獎(jiǎng)的概率僅僅只有7.54%,比率可謂相當(dāng)?shù)汀?/p>
可以說,這兩位學(xué)者在獲得拉斯克獎(jiǎng)和霍維茲獎(jiǎng)后十五六年還能拿諾貝爾獎(jiǎng),是較小概率事件。今年,安布羅斯71歲,魯夫昆72歲。
但恰恰,今天是見證奇跡的時(shí)刻。
在奇跡背后,是兩位科學(xué)家跌宕曲折的科研生涯。安布羅斯在麻省理工學(xué)院?。ǎ停桑裕┻M(jìn)行了6年的博士后研究才獲聘為哈佛大學(xué)首席研究員,在哈佛大學(xué)任教期間做出了如今的諾獎(jiǎng)級(jí)成果,他卻沒能獲得終身教職,轉(zhuǎn)投達(dá)特茅斯醫(yī)學(xué)院。
有意思的是,當(dāng)安布羅斯獲得被稱為美國(guó)醫(yī)學(xué)界最高獎(jiǎng)的拉斯克獎(jiǎng)后,哈佛大學(xué)邀請(qǐng)安布羅斯回歸,他拒絕了。
88661728342002884安布羅斯(左)和魯夫昆(右)。圖片來源:諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng)
當(dāng)寒門學(xué)子遇到前「嬉皮士」
成就一門三諾獎(jiǎng)得主的嘉話
1952年,魯夫昆出生在美國(guó)加利福尼亞州伯克利的一個(gè)平凡但好學(xué)的家庭,父親是名土木工程師,母親是名家庭主婦,卻堅(jiān)持到快50歲還拿了個(gè)心理學(xué)本科文憑。受當(dāng)時(shí)美蘇航天競(jìng)賽影響,魯夫昆從小對(duì)科技著迷,家里買了顯微鏡、天文望遠(yuǎn)鏡等。
1953年,安布羅斯出生于美國(guó)東北部新罕布什爾州漢諾威的一個(gè)小農(nóng)莊,他家有8?jìng)€(gè)娃。為了養(yǎng)這么多孩子,父母的壓力可想而知。他父親是波蘭人,第二次世界大戰(zhàn)時(shí)被德國(guó)人抓去做苦工,直到被美國(guó)軍隊(duì)救了。他父親跟著美國(guó)軍隊(duì)打工,這個(gè)連中學(xué)都沒讀完的漢子才借機(jī)學(xué)了英文,讀了些書。
安布羅斯為父親不能接受更多教育而可惜,他很珍惜學(xué)習(xí)機(jī)會(huì),恰逢上世紀(jì)60年代,美國(guó)阿波羅飛船登月成功,他由此立下成為一名天文學(xué)家的理想。
1971年,18歲的安布羅斯進(jìn)入麻省理工學(xué)院?。ǎ停桑裕W(xué)習(xí)天文學(xué),可他發(fā)現(xiàn)自己的物理算術(shù)能力一般。加上他的室友給他科普了分子生物與基因組學(xué)的奧秘,他轉(zhuǎn)向?qū)W習(xí)分子生物科學(xué)。
在麻省理工學(xué)院?。ǎ停桑裕┧麕煆牟┦科陂g師從新科諾貝爾獎(jiǎng)得主戴維·巴爾的摩(David Baltimore,1975年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主)。博士畢業(yè)以后,1979年,安布羅斯進(jìn)了一個(gè)實(shí)驗(yàn)室,導(dǎo)師是霍維茨(H. Robert?。龋铮颍觯椋簦?。
霍維茨當(dāng)時(shí)才32歲,也就比安布羅斯大6歲,安布羅斯是霍維茨帶的第一個(gè)博士后,安布羅斯跟著這位年輕導(dǎo)師進(jìn)行了6年的博士后研究。誰又能想到,23年后,霍維茨獲得2002年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),成就了一段一門三諾獎(jiǎng)得主的嘉話。
霍維茨以研究秀麗隱桿線蟲(C.?。澹欤澹纾幔睿螅┒M管這種線蟲只有1毫米長(zhǎng),但它擁有許多與更復(fù)雜動(dòng)物相似的專門化細(xì)胞類型,因此成為研究多細(xì)胞生物組織發(fā)育的有用模型。
當(dāng)時(shí),霍維茨研究的課題是基因篩選,在線蟲中找有產(chǎn)卵缺陷的突變體,也就是不能產(chǎn)卵的。安布羅斯分到的研究方向和發(fā)育有關(guān),特別關(guān)注影響發(fā)育時(shí)間的相關(guān)基因,因?yàn)檫@些基因突變?cè)斐删€蟲發(fā)育提前或延遲。
安布羅斯發(fā)現(xiàn)一種線蟲突變體lin-4,早期幼蟲階段細(xì)胞反復(fù)分裂,最終出現(xiàn)發(fā)育遲緩。不久,他又觀察到另一種突變體lin-14,線蟲直接跨越早期階段而出現(xiàn)早熟表型。兩種表型差異暗示lin-4和lin-14在蠕蟲發(fā)育過程發(fā)揮相反作用。
值得一提的是,1982年,魯夫昆也加盟霍維茨實(shí)驗(yàn)室做博士后研究。魯夫昆雖然年長(zhǎng)安布羅斯一歲,但博士畢業(yè)卻晚了3年。
那是因?yàn)轸敺蚶募永D醽喆髮W(xué)伯克利分校大學(xué)物理專業(yè)畢業(yè)后,恰逢當(dāng)時(shí)中東石油危機(jī)、美國(guó)經(jīng)濟(jì)不景氣,魯夫昆開著一輛藍(lán)白色的69年款道奇面包車一路漂流,這一走就是兩年,最終在俄勒岡州的一家植樹合作社找到了一份工作。
而后,他到南美洲旅行了6個(gè)月,直到在一家俱樂部翻到了一堆《美國(guó)科學(xué)雜志》,才重燃對(duì)科學(xué)的向往。他考入哈佛大學(xué)讀分子生物學(xué)專業(yè),重新回到了學(xué)術(shù)道路的正軌。
讀研期間,魯夫昆師從哈佛大學(xué)的動(dòng)植物雙料大牛Fred?。粒酰螅酰猓澹?, 學(xué)會(huì)了一身轉(zhuǎn)基因的好本事,這對(duì)于他日后和安布羅斯的合作有大用。
正是在霍維茨實(shí)驗(yàn)室,魯夫昆開始研究控制秀麗隱桿線蟲發(fā)育時(shí)間的遺傳信號(hào)通路研究,開啟了與安布羅斯關(guān)于線蟲發(fā)育的多年合作。
利用分子克隆技術(shù),魯夫昆和安布羅斯鑒定了兩個(gè)與線蟲發(fā)育時(shí)間相關(guān)的突變株:lin-4 和 lin-14。他們首先發(fā)現(xiàn)lin-14基因編碼一種蛋白產(chǎn)物,該產(chǎn)物在線蟲發(fā)育早期大量積累,隨后出現(xiàn)急劇下降,如果不出現(xiàn)下降,則會(huì)造成線蟲重復(fù)早期細(xì)胞分裂,而之所以會(huì)出現(xiàn)下降,原因在于lin-4的產(chǎn)物具有抑制lin-14蛋白積累的功能,但這種調(diào)控機(jī)制不得而知。
1985 年,安布羅斯和魯夫昆雙雙成為哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的首席研究員。1993年,未能在哈佛大學(xué)獲得終身教職的安布羅斯,轉(zhuǎn)投達(dá)特茅斯醫(yī)學(xué)院,成立了自己的實(shí)驗(yàn)室。
在各自的實(shí)驗(yàn)室中,安布羅斯和魯夫昆分頭展開研究。安布羅斯專注于?。欤椋睿?,魯夫昆專注于?。欤椋睿保?,安波羅斯后來回憶說,這是競(jìng)爭(zhēng)也是合作:「我在這方面,至少也要做得像他一樣好?!?/p>
84671728342003173
兩位科學(xué)家意識(shí)到lin-4?。恚椋悖颍铮遥危列蛄信clin-14 mRNA中的互補(bǔ)序列相匹配。圖片來源:諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng)
在此期間,安布羅斯發(fā)現(xiàn)lin-4基因產(chǎn)生了一種異常短小的RNA分子,它不編碼蛋白質(zhì)。與此同時(shí),魯夫昆發(fā)現(xiàn)lin-14基因的調(diào)控發(fā)生在蛋白質(zhì)合成階段,而不是mRNA生成階段。
當(dāng)兩位科學(xué)家比較研究結(jié)果時(shí),他們發(fā)現(xiàn)lin-4的短序列與lin-14?。恚遥危林械囊欢涡蛄谢パa(bǔ)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí),lin-4 微?。遥危镣ㄟ^與lin-14 mRNA的互補(bǔ)序列結(jié)合,阻止了lin-14蛋白質(zhì)的合成。
這一發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的基因調(diào)控原理,由一種此前未知的RNA實(shí)現(xiàn)-- 微?。遥危?。
15661728342003592
microRNA 揭示了基因調(diào)控的新維度。圖片來源:諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng)
值得一提的是,有一位名叫若詩琳·李(Rosalind?。蹋澹澹┑呐夹g(shù)員進(jìn)了安布羅斯的實(shí)驗(yàn)室,成為了他的合作伙伴。1993年,安布羅斯正是和若詩琳·李及博士后Rhonda?。疲澹椋睿猓幔酰硪黄鸢l(fā)現(xiàn)了首個(gè)microRNA?。欤椋睿?。若詩琳·李后來在《細(xì)胞》(Cell)《科學(xué)》(Nature)雜志發(fā)表過多篇第一作者署名的重要論文,是安布羅斯獲獎(jiǎng)成果中不可或缺的部分。
但真正改變安布羅斯人生的是,若詩琳·李成為了安布羅斯的夫人,可謂是贏了夫人又得獎(jiǎng)。
其實(shí),這樣相互成就的科研夫妻檔還有很多。諾貝爾獎(jiǎng)生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的潛在人選之一、來自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的華人女科學(xué)家李文渝在2020 年度榮獲生命科學(xué)突破獎(jiǎng)時(shí),曾發(fā)表獲獎(jiǎng)感言稱:「我要永遠(yuǎn)感謝?。剩铮瑁睢。裕颍铮辏幔睿铮鳎螅耄?,他是我的伴侶和長(zhǎng)期合作者,他不僅教會(huì)了我神經(jīng)病理學(xué),還激勵(lì)了我接受在神經(jīng)退行性疾病中識(shí)別疾病蛋白這一雄心勃勃的挑戰(zhàn)?!?/p>
從學(xué)鋼琴到研究大腦,本科畢業(yè)于英國(guó)皇家音樂學(xué)院鋼琴表演專業(yè)的李文渝,半路出家轉(zhuǎn)向理工科,在哈佛醫(yī)學(xué)院和波士頓兒童醫(yī)院做博士后期間,李文渝遇到了將來的丈夫John?。裕颍铮辏幔睿铮鳎螅耄椤?/p>
博士后出站后,李文渝在制藥公司工作了兩年。1981 年,李文渝加入了賓夕法尼亞大學(xué),與?。剩铮瑁睢。裕颍铮辏幔睿铮鳎螅耄椤∫黄鹧芯看竽X中的疾病跡象。
90551728342003677圖:李文渝(右)和伴侶及長(zhǎng)期合作者John Trojanowski(右)。
而在123年諾獎(jiǎng)史中,除了我們耳熟能詳?shù)木永锓驄D和居里夫人長(zhǎng)女小居里夫婦之外,還有3對(duì)夫妻一起得過諾貝爾獎(jiǎng),其中2對(duì)拿的都是生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。離我們最近的一對(duì),是2014年生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主梅·布里特·莫澤和丈夫愛德華·莫澤。
為了趕在截稿前交論文給《科學(xué)》
生怕睡著的他站著寫論文
1993年,安布羅斯在線蟲中發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)microRNA lin-4。幾乎同一時(shí)期,魯夫昆探索出了microRNA?。欤椋睿础〉模常В眨裕艺{(diào)控機(jī)制。
安布羅斯將這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《細(xì)胞》(Cell)上,可之后的很長(zhǎng)一段時(shí)間,學(xué)界沒多少人當(dāng)回事,當(dāng)時(shí)人們認(rèn)為,lin-4只在線蟲里發(fā)現(xiàn)過,且當(dāng)時(shí)沒有有力證據(jù)表明microRNA在其他生物體內(nèi)可保守存在,也就是說,這可能是線蟲特有的,和人體沒關(guān)系。
如今,在PubMed上搜索關(guān)鍵詞microRNA,有超過17萬條結(jié)果。而在?。保梗梗衬辏麄€(gè)領(lǐng)域的參考文獻(xiàn)只有2篇--分別來自安布羅斯和魯夫昆。
根據(jù)曾與安布羅斯和魯夫昆有過學(xué)術(shù)往來的梁英、光壽紅、劉穎在《知識(shí)分子》的撰文稱,盡管這些發(fā)現(xiàn)足夠證明microRNA調(diào)控基因表達(dá)的基本特征,但是當(dāng)時(shí)缺乏有力證據(jù),且從他們發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)microRNA后,后續(xù)的7年期間再無新的microRNA被發(fā)現(xiàn),也無其他同行報(bào)道發(fā)現(xiàn)類似的非編碼microRNA,所以安布羅斯自己也懷疑lin-4的發(fā)現(xiàn)是線蟲發(fā)育的一個(gè)特例,并無推而廣之的意義。
安布羅斯的這篇論文在發(fā)表后的頭幾年,引用量寥寥,頭10年引用量的總和還比不過后來一年的引用量。
在這樣的情況下,安布羅斯都沒敢讓學(xué)生做lin4的相關(guān)課題,一來難度大,二來他也擔(dān)心出不了成果耽誤了學(xué)生們的青春。誰又能想到,lin4的相關(guān)研究會(huì)進(jìn)一步打開生命世界的大門,甚至獲得諾貝爾獎(jiǎng)的認(rèn)可?
56411728342003950DOI:10.1016/0092-8674(93)90529-y
在1993年到2000年期間,安布羅斯實(shí)驗(yàn)室陸陸續(xù)續(xù)發(fā)現(xiàn)lin-4/?。欤椋睿保吹恼{(diào)控關(guān)系似乎具有廣泛的意義。根據(jù)梁英、光壽紅、劉穎在《知識(shí)分子》撰文稱,由于該發(fā)現(xiàn)的前瞻性,當(dāng)時(shí)并未引起很多科學(xué)家的重視,加上microRNA在當(dāng)時(shí)被認(rèn)為不具有普遍的調(diào)控意義,很多問題難以被解釋,此后一段時(shí)間microRNA的相關(guān)研究基本處于停滯狀態(tài)。
后來的幾年,安布羅斯一直想再找到一個(gè)microRNA,但久久無所獲。直到7年后的一天, 他看到《科學(xué)》(Nature)雜志發(fā)表的一篇論文,讓他振奮。
原來,是他的老相識(shí)魯夫昆在線蟲中發(fā)現(xiàn)了第2條MicroRNA 由let-7基因編碼 。與lin-4不同,let-7基因在整個(gè)動(dòng)物界高度保守,它在果蠅、斑馬魚、海膽和人類中都有表達(dá)。這意味著microRNA的調(diào)節(jié)作用并不局限于秀麗隱桿線蟲,這一發(fā)現(xiàn)引發(fā)了科學(xué)界的巨大興趣。
67011728342004334魯夫昆克隆了 let-7,這是編碼?。恚椋悖颍铮遥危痢〉牡诙€(gè)基因。圖片來源:諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng)
魯夫昆的發(fā)現(xiàn)大大激勵(lì)了安布羅斯,隨后,他苦干加巧干, 發(fā)現(xiàn)了好些新的MicroRNA。
一個(gè)里程碑節(jié)點(diǎn)出現(xiàn)在2001年8月10日,他提交給《科學(xué)》(Nature)雜志的一篇論文。這篇論文被雜志編輯戲稱為「寫作上不忍卒讀」。起因是8月6日,安布羅斯接到來自于《科學(xué)》(Nature)的一封郵件,請(qǐng)求他審Tuschl的一篇來稿,Tuschl在果蠅和人類中發(fā)現(xiàn)了新的MicroRNA。
安布羅斯當(dāng)時(shí)回復(fù)說,利益沖突,這篇和MicroRNA相關(guān)的論文他不能審?!】傻诙?,他向《細(xì)胞》(Cell) 提交了一篇有類似發(fā)現(xiàn)的預(yù)稿,卻被編輯拒絕。同一天,他問《科學(xué)》(Nature)雜志,《科學(xué)》雜志感興趣嗎?
《科學(xué)》雜志編輯的答復(fù)是,要求安布羅斯3天內(nèi)交稿,還得完成和Tuschl 等另外2篇論文的審稿。
后來受訪時(shí)安布羅斯回憶,那時(shí)候,他文章還沒動(dòng)筆,沒有整理任何數(shù)據(jù)。于是,在截稿前的60多個(gè)小時(shí),安布羅斯趕著做了好幾個(gè)實(shí)驗(yàn),同時(shí)要做圖、寫論文,據(jù)說,當(dāng)時(shí)他生怕自己睡著,寫論文都一直站著寫。
于是,有了這篇特別的論文。一個(gè)非編碼RNA研究的黃金時(shí)代由此開啟。
44671728342004415DOI:?。保埃保保玻叮螅悖椋澹睿悖澹保埃叮担常玻?/p>
參考資料:
1.郭曉強(qiáng)、李巖異:《150年前一項(xiàng)微不足道的研究,成長(zhǎng)為收獲9次諾貝爾獎(jiǎng)的最前沿》.返樸.2023年10月21日
2.梁英、光壽紅、劉穎:《當(dāng)年哈佛不要的人,獲得2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)》.知識(shí)分子.2024年10月7日
3.《你能長(zhǎng)成個(gè)人,離不開他們發(fā)現(xiàn)的這個(gè)分子|直擊諾獎(jiǎng)》.果殼.2024年10月7日
4.《遲到?。保浮∧甑闹Z獎(jiǎng)?長(zhǎng)達(dá)?。贰∧隉o人信,該領(lǐng)域還被質(zhì)疑「造假重災(zāi)區(qū)」》.丁香園.2024年10月7日
(文章來源于健康界)