隨著全球藥物研發(fā)的不斷深入，新的治療靶點(diǎn)和策略不斷涌現(xiàn)。在中國(guó)，藥物研發(fā)領(lǐng)域也在快速發(fā)展，但與全球先進(jìn)水平相比，仍然存在一些尚未深入研究的領(lǐng)域。中國(guó)的醫(yī)藥研發(fā)要從跟隨者轉(zhuǎn)變?yōu)椴⑴苣酥令I(lǐng)跑者，＂中國(guó)新＂靶點(diǎn)的發(fā)掘顯得尤為重要。

本文基于藥融咨詢《２０２３年中國(guó)Ｉ類新藥靶點(diǎn)白皮書》部分內(nèi)容，旨在揭示２０２３年＂中國(guó)新＂靶點(diǎn)的前沿動(dòng)態(tài)，通過(guò)數(shù)據(jù)分析與特征歸納，為醫(yī)藥研究者、投資者及政策制定者提供指引，提供新的思路和方向。

一、什么是＂中國(guó)新＂靶點(diǎn)？

＂中國(guó)新＂＝　全球－中國(guó)

中國(guó)新：在中國(guó)，國(guó)內(nèi)企業(yè)研究較少或未取得研究進(jìn)展的靶點(diǎn)

全球靶點(diǎn)：全球范圍內(nèi)，已有藥物處于ＩＮＤ及以上研發(fā)階段的靶點(diǎn)

中國(guó)靶點(diǎn)：在中國(guó)，國(guó)內(nèi)企業(yè)研究較多已取得研究進(jìn)展的靶點(diǎn)

＂中國(guó)新＂靶點(diǎn)是指在全球范圍內(nèi)已經(jīng)有藥物處于ＩＮＤ（新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)）及以上研發(fā)階段，但在中國(guó)國(guó)內(nèi)尚未有藥物進(jìn)入ＩＮＤ及以上階段的靶點(diǎn)。這些靶點(diǎn)在全球藥物研發(fā)中已經(jīng)獲得了一定的成藥性驗(yàn)證，但在中國(guó)尚未得到充分的研究和開(kāi)發(fā)。

二、２０２３年＂中國(guó)新＂靶點(diǎn)ＴＯＰ３０

通過(guò)藥融云全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，根據(jù)全球靶點(diǎn)中處于ＩＮＤ至ＮＤＡ階段的藥品數(shù)量，去除已在中國(guó)有相應(yīng)進(jìn)展的靶點(diǎn)，我們篩選出了２０２３年＂中國(guó)新＂靶點(diǎn)的ＴＯＰ３０榜單。這一排名不僅反映了全球醫(yī)藥研發(fā)的前沿趨勢(shì)，更指明了中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新的未來(lái)方向和潛力所在。

＂中國(guó)新＂靶點(diǎn)ＴＯＰ３０

２０２３年＂中國(guó)新＂靶點(diǎn)ＴＯＰ３０：ＮＬＲＰ３、ＣＢ２、ＤＭＤ、ＳＣＮ９Ａ、ＮＯＸ、ＧＡＢＡＢＲ、ＡＭＰＡＲ、ＰＳＡ、ＯＸＴＲ、ＨＡ、ＩＣＡＭ１、Ａｍｙｌｉｎ?。颍澹悖澹穑簦铮颉ⅲ裕蹋遥?、ＲＯＲγ、ｍＧｌｕＲ２、ＨＬＡ?。悖欤幔螅蟆。伞。幔睿簦椋纾澹睢ⅲ桑茫希?、ＰＬＫ１、ＰＤＥ１０、ＩＬ－８、ＭＡＧＥ、ＩＬ－１３、ＧＲＮ、ＧＤＮＦ、ＧＤＦ１５、ＣＣＫＢＲ、ＳＩＲＴ１、ＳＣＮＮ１、Ｍｉｔｅ?。幔欤欤澹颍纾澹睢ⅲ模危粒校恕?/p>

三、２０２３年＂中國(guó)新＂ＴＯＰ３０靶點(diǎn)特點(diǎn)

１．　治療領(lǐng)域分布

在２０２３年＂中國(guó)新＂ＴＯＰ３０靶點(diǎn)的藥品中，抗腫瘤領(lǐng)域占比最大，達(dá)到３０％。

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（ＩＡＲＣ）發(fā)布的最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示：２０２０年全球新增癌癥患者達(dá)１９２９萬(wàn)人，癌癥死亡人數(shù)為９９６萬(wàn)人。中國(guó)新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)分別高達(dá)４５７萬(wàn)例和３００萬(wàn)例?？鼓[瘤藥物研發(fā)在中國(guó)仍具有巨大的市場(chǎng)潛力和研發(fā)價(jià)值。

其次是神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域，占比２４．８％，反映了神經(jīng)性疾病在中國(guó)的高發(fā)病率和迫切的治療需求。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域，常見(jiàn)的疾病包括急慢性疼痛、中風(fēng)、帕金森病、阿爾茨海默病、自閉癥、精神分裂癥等。

然后是消化系統(tǒng)和代謝領(lǐng)域，占比９％，顯示了中國(guó)在代謝性疾病治療領(lǐng)域的關(guān)注和研究。

消化系統(tǒng)疾病包括食管、胃、腸、肝、膽、胰等臟器的器質(zhì)性和功能性疾病，臨床上十分常見(jiàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)胃腸病和肝病引起的疾病負(fù)擔(dān)占所有疾病的十分之一，在中國(guó)胃癌和肝癌分別是引起惡性腫瘤患者死因的第二位和第三位。

代謝疾病是指在體內(nèi)生物化學(xué)過(guò)程發(fā)生障礙時(shí)，某些代謝物質(zhì)如糖、脂肪、蛋白質(zhì)、嘌呤、鈣銅等堆積或缺乏而引起的疾病。癥狀輕重不一，診斷依靠臨床表現(xiàn)及血、尿等生物化學(xué)檢查。

２．　研發(fā)階段分布

在２０２３年＂中國(guó)新＂ＴＯＰ３０靶點(diǎn)的藥品中，絕大多數(shù)藥品在國(guó)外仍然處于臨床早中期，包括臨床、臨床Ｉ期和臨床ＩＩ期，共計(jì)占比８７％。

其中，處于臨床ＩＩ階段的藥品占比最大，為４７％。這表明這些靶點(diǎn)的藥品在全球范圍內(nèi)正在進(jìn)行深入的臨床驗(yàn)證和效果評(píng)估，同時(shí)也為中國(guó)藥物研發(fā)提供了寶貴的學(xué)習(xí)和借鑒機(jī)會(huì)。

三、２０２３年＂中國(guó)新＂靶點(diǎn)分析

·?。危蹋遥校常骸⊙装Y領(lǐng)域的明星靶點(diǎn)

炎癥小體是一種較大的多聚體蛋白復(fù)合物，主要存在于先天免疫細(xì)胞中（如巨噬細(xì)胞）能夠感知外源性的病原相關(guān)分子模式（ＰＡＭＰｓ）或內(nèi)源性的損傷相關(guān)分子模式（ＤＡＭＰｓ），繼而啟動(dòng)炎癥反應(yīng)、釋放炎癥因子，以及誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。炎癥小體有不同的亞型，包括ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ３、ＮＬＲＰ６、ＮＬＲＣ４、ＮＬＲＰ１２、ＡＩＭ２等，其中ＮＬＲＰ３炎癥小體的研究最為深入。

ＮＬＲＰ３炎癥小體能夠被各種異常代謝產(chǎn)物，包括高血糖、飽和脂肪酸、膽固醇結(jié)晶等激活，所以ＮＬＲＰ３炎癥小體在２型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、痛風(fēng)、神經(jīng)退行性疾病、多發(fā)性硬化癥等疾病的發(fā)生中起重要作用。ＮＬＲＰ３自身的異常也會(huì)導(dǎo)致自身炎癥性疾病。因此，ＮＬＲＰ３也自然而然成為藥物開(kāi)發(fā)最具吸引力的靶點(diǎn)之一。

ＮＬＲＰ３抑制劑：目前臨床治療ＮＬＲＰ３炎性小體相關(guān)疾病的策略是靶向下游產(chǎn)物ＩＬ－１β，但這對(duì)同時(shí)產(chǎn)生的ＩＬ－１８以及細(xì)胞焦亡沒(méi)有影響。隨著對(duì)其激活機(jī)制的深入探討，作用于ＮＬＲＰ３或其他組分蛋白或相關(guān)信號(hào)通路的藥物開(kāi)發(fā)成為ＮＬＲＰ３炎性小體抑制劑的研究熱點(diǎn)，尤其是直接靶向ＮＬＲＰ３分子的藥物因更具特異性和有效性而引起廣泛關(guān)注。

其中，值得重點(diǎn)關(guān)注的在研項(xiàng)目有：Ｓｅｌｎｏｆｌａｓｔ、ＤＦＶ－８９０、ＶＴＸ３２３２及ＶＴＸ－２７３５、Ｄａｐａｎｓｕｌｔｒｉｅ、ＶＥＮＴ－０１等。

·?。茫拢玻ù舐樗厥荏w２）

上世紀(jì)九十年代初期，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)人體和一些動(dòng)物體內(nèi)存在一類內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)，該系統(tǒng)參與調(diào)控體內(nèi)的多種生理過(guò)程，其中包含內(nèi)源性大麻素（ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ）和大麻素受體（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ?。颍澹悖澹穑簦铮颍?/p>

目前，人體中已知的大麻素受體屬于Ｇ蛋白偶聯(lián)受體（Ｇ?。穑颍铮簦澹椋睢。悖铮酰穑欤澹洹。颍澹悖澹穑簦铮颍。牵校茫遥?，主要包含大麻素受體亞型Ｉ（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ?。簦穑濉。?，?。茫拢保┖痛舐樗厥荏w亞型ＩＩ（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ?。颍澹悖澹穑簦铮颉。簦穑濉。?，　ＣＢ２）。

ＣＢ２主要分布于外周免疫細(xì)胞，參與機(jī)體的免疫應(yīng)答。直接接激活　ＣＢ１　受體的化合物治療開(kāi)發(fā)的一個(gè)主要限制是不必要的精神病理學(xué)作用，這些ＣＢ１介導(dǎo)的精神病理學(xué)作用嚴(yán)重限制了ＣＢ１激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)。與之相反，ＣＢ２受體的激活似乎不會(huì)產(chǎn)生這些精神病理學(xué)效應(yīng)。

ＣＢ２適應(yīng)癥廣泛，涉及各類疼痛、炎癥性疾病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、自免性疾病如多發(fā)性硬化和哮喘等［４］。但目前針對(duì)ＣＢ２的激動(dòng)劑選擇性差，通常會(huì)非特異性激活ＣＢ１而引起ＣＮＳ副作用。迄今為止并沒(méi)有靶向ＣＢ２受體的相關(guān)藥物成功上市。

百奧動(dòng)物自主開(kāi)發(fā)Ｂ－ｈＣＢ１?。恚椋悖濉ⅲ拢瑁茫拢病。恚椋悖迦嗽椿∈?，助力Ｉ型大麻素受體ＣＢ１和ＩＩ型大麻素受體ＣＢ２靶點(diǎn)的臨床前藥物研發(fā)。

結(jié)語(yǔ)：

＂中國(guó)新＂靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和研究，為中國(guó)藥物研發(fā)提供了新的方向和機(jī)遇。通過(guò)關(guān)注這些在全球已經(jīng)獲得一定成藥性驗(yàn)證但在中國(guó)尚未深入研究的靶點(diǎn)，我們可以借鑒全球藥物研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)，加速中國(guó)藥物研發(fā)的進(jìn)程。同時(shí)，這也要求中國(guó)藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)和企業(yè)加強(qiáng)國(guó)際合作和交流，共同推動(dòng)全球藥物研發(fā)的進(jìn)步和發(fā)展。

(文章來(lái)源于健康界)